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STAMP抑制剂Asciminib和中链脂肪酸衍生物AIC-47:治疗慢性髓系白血病的新疗法

内山佐石

日本柏和县国立癌症中心东医院血液科

日本滨松滨松大学医学院内科三系血液科

电子邮件:布瓦内斯瓦里。bibleraaj@uhsm.nhs.uk

Haruka Shinohara.

日本国家癌症中心研究所恶性血液学分部

SungGi气

日本柏和县国立癌症中心东医院血液科

Rikako Tabata

日本柏和县国立癌症中心东医院血液科

yong mei郭

日本柏和县国立癌症中心东医院血液科

小泉纯一郎璧

日本柏和县国立癌症中心东医院血液科

小野隆明

日本滨松滨松大学医学院内科三系血液科

Yosuke南

日本柏和县国立癌症中心东医院血液科

DOI: 10.15761 / HMO.1000233

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摘要

慢性髓性白血病(CML)用靶向BCR-ABL的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)有效处理。第二代ABl-酪氨酸激酶抑制剂(第2 TKIS)可以更有前途的方法,以便有效地减少CML干细胞。然而,尽管使用现有的TKIS存在复发和耐火性,并且尽管对治疗良好的良好反应,但在TKI治疗期间突变的出现是抗性的突变的出现,这是一种因素,特别是T315i突变的案例是抗性的到第二次TKIS。虽然Ponatinib是第三代TKI,但在患者对第2次TKI的难治令人难以生效,包括表达T315i的那些,与伊马替尼相比,Ponatinib与心血管副作用增加有关。此外,我们需要开发残留CML疾病和新疗法的评估方法,以在CML中建立合理的治疗戒烟策略。在本文中,我们将新的CML的分子靶疗法聚焦:印章(特别靶向ABL myRistoyl口袋)抑制剂Asciminib和中链脂肪酸衍生物AIC-47。

关键字

BCR-ABL,慢性髓系白血病,白血病干细胞,酪氨酸激酶抑制剂,阿西替尼

介绍

慢性髓系白血病(CML)是一种克隆性骨髓增生性疾病,以融合癌基因BCR-ABL的存在为特征,BCR-ABL编码一种具有组成性酪氨酸激酶活性[1]的蛋白。针对BCR-ABL的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)可以有效治疗CML,如伊马替尼(IM)。在非随机Stop Imatinib (STIM)研究中,完全分子缓解(CMR)超过2年[2]的CML患者停用IM治疗。69%的完全随访患者中,61%的患者复发于CMR状态(尽管如此,所有复发的患者对再次使用IM都是安全的)。其余患者保持CMR状态,提示TKI治疗可能治愈部分CML患者[3,4]。罗斯,。利用患者特异性引物的基因组PCR方法提出了最小残留疾病的敏感测量[5]。我们之前报道了使用FACS分选和定量RT-PCR在TKI治疗过程中对残留CML疾病的调查bcr - abl在每个人口中;全核细胞总量,造血干细胞和骨髓祖细胞[6]。该观察结果还暗示第二代ABL-酪氨酸激酶抑制剂(第二代TKIS),达斯替尼或尼洛替尼治疗可以更有前途的方法,以便有效地减少CML干细胞。然而,尽管使用现有的TKIS存在复发和耐火性,并且尽管对治疗良好的良好反应,但在TKI治疗期间突变的出现是抗性的突变的出现,这是一种因素,特别是T315i突变的案例是抗性的第二代TKIS。虽然Ponatinib是第三代TKI,在患者对第二代TKI的难治令人难以生效,但包括表达T315I的患者,与伊马替尼[7-9]相比,Ponatinib与心血管副作用增加相关,与与这些副作用相关的不耐受性一些患者难以治疗。此外,我们需要开发残留CML疾病的评估方法,以在CML中建立合理的治疗戒律策略。

在本综述中,我们专注于慢性髓性白血病的新颖的分子靶疗法:印章(特别靶向Abl Myristoyl口袋)抑制剂Asciminib和中链脂肪酸衍生物AIC-47。

abl001(asciminib)

第一代和第二代TKIS两者都改善了CML患者的预后。然而,CML细胞在这些TKI治疗期间获得抗性。抵抗或不耐受主要发生,因为bcr - ablBCR-ABL中氨基酸替换后的突变。在ABL酪氨酸激酶结构域中观察到氨基酸的替换。BCR-ABL的结构发生改变,从而导致与ABL结合的TKIs的缺失。经典TKIs靶向BCR-ABL ATP结合催化位点,降低酪氨酸激酶活性。在[10]和第二代TKIs中,除了位于ATP结合位点中间的T315I突变外,大多数突变都能抵抗。只有ponatinib能克服T315I突变。然而,对于对ATP结合TKIs有耐药性或耐受性的患者,或不能实现治疗目标的患者,需要新的选择。

据报道,小分子与BCR-ABL肉豆蔻酰囊结合,并通过变构机制抑制酪氨酸激酶活性[11](图1).不幸的是,第一个小分子的效力有限,缺乏抗BCR-ABL T315I突变的活性。然而,第二代变构抑制剂具有相似的细胞效力,但具有不同的耐药突变模式[12,13]。Asciminib(ABL001)是一种有效且特异的BCR-ABL抑制剂,其突变谱与ATP结合TKI的突变谱互补。阿希米尼和尼罗替尼是第二代ATP结合TKI,与遗传条形码研究没有共同的耐药性[13].在本研究中,在异种移植小鼠模型中,单剂阿希明B或尼罗替尼可观察到肿瘤快速消退。然而,由于阿希明B的A337V和P223S突变以及尼罗替尼的T315I突变,出现了耐药性。另一方面,阿希明B和尼罗替尼联合治疗可观察到肿瘤持续消退b、 基于这项研究,进行了临床试验,以探索CML-CP患者中的阿希明。

图1。变构ABL1抑制剂的药代动力学

野生型ABL1的肉豆蔻化n端与活性激酶结构域结合,将ABL1转化为非活性形式(图A)。融合蛋白BCR-ABL1由于缺乏抑制性n端而持续保持活性形式。变构ABL1抑制剂与模拟肉豆蔻酰基化部分的激酶结构域结合,导致BCR-ABL1失活

在第1阶段开放标签研究(NCT02081378)中,以确定最大耐受剂量或建议的ASCIMINIB,141例慢性阶段患者,9例慢性相和9患者,其具有抗性或不可接受的副作用的加速相慢性骨髓性白血病(CML)注册至少两个以前的ATP竞争性酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)。中位后续时间为14个月[14]。虽然70%(105名患者中的105名患者中的105名)在CML-CP的患者中获得至少三种TKI,34(92%),血液学复发具有完全的血液学反应;31(54%)在基线下没有完全细胞遗传学反应的没有完全细胞遗传学反应。在48%的患者中,在可以评估的48%患者中达到或维持主要分子反应,其中8个(57%)认为具有从Ponatinib的抗性或不可接受的副作用。在5名患者(28%)中,在基线下进行T315i突变,在5名患者(28%)中达到重大分子响应。未达到最大耐受的ASCIMINIB剂量。剂量限制毒性作用包括脂肪酶水平和临床胰腺炎的无症状升高。常见的不良事件包括疲劳,头痛,关节痛,高血压和血小板减少症,其中92%是1或2级。本研究显示Asciminib在严重预处理的CML患者中活跃,CML患者来自TKI的抗性或不可接受的副作用,包括患者 in whom ponatinib had failed and those with a T315I mutation.

在此基础上,3期临床试验(NCT03106779)验证了asciminib是否优于bostinib行[15]。

在这项3期开放标签研究中,先前接受≥2个TKIs治疗的CML-CP患者随机(2:1)接受阿西替尼40 mg每日2次,博苏替尼500 mg每日1次。根据基线时的主要细胞遗传学反应(MCyR)状态进行分层随机化。主要终点是24周时阿西替尼与博苏替尼的主要分子反应(MMR)率。233例患者随机接受阿西替尼40 mg每日2次(n=157)或博苏替尼500 mg每日1次(n=76)。中位随访时间为14.9个月。24周时,阿西替尼组MMR发生率为25.5%,博苏替尼组为13.2%。调整基线mccyr后,两组间常见治疗差异为12.2% (95% CI, 2.19-22.3),有统计学意义;双向的P.= 0.029。≥3患者分别发生≥3分别发生的50.6%和60.5%的患者分别接受Asciminib和Bosutinib的患者。

AIC-47

TKIs大大改善了CML患者的预后;然而,一些患者经历治疗失败。特别地,T315I突变体对ponatinib[16]以外的TKIs均有抗性。最近的一项研究表明,ponatinib失败患者的长期预后较差,1年总生存率和1年无事件生存率[17],需要为这些患者提供新的治疗方案。

中链脂肪酸衍生物AIC-47是一种用于CML治疗的新型抗癌药物[18-21](图2)。TKIs仅抑制BCR-ABL下游信号通路的磷酸化,而AIC-47降低了BCR-ABL本身的表达,这是AIC-47与TKIs最大的差异。AIC-47降低BCR-ABL表达的机制之一是转录抑制bcr - abl基因[18]。由于AIC-47的作用独立于BCR-ABL酪氨酸激酶结构域的结构,AIC-47在体外和体内的野生型或突变BCR-ABL载体细胞中都具有抗白血病作用[20]。我们最近发现BCR-ABL蛋白通过自噬降解,T315I-BCR-ABL不受自噬降解的影响[21](图3)。T315I-BCR-ABL稳定性的增加可能是TKIs抵抗的机制之一。我们发现AIC-47是一种自噬诱导剂,它通过自噬降解抑制BCR-ABL的表达[21]。

图2。发现中链脂肪酸衍生物作为新型抗癌剂

中链脂肪酸衍生物在人CML K562细胞中的细胞毒性作用。测试了超过800种化合物,并且在下面板中显示了几种化合物,具有抗癌作用。用5μm的每种化合物处理K562细胞,并评价活细胞。对照(单独DMSO)的细胞活力表示为100%。与支架结构3-癸烯酸(绿色棒)相比,改性化合物包括AiC-47的活性更高,并且与依托泊苷(蓝杆)的活性大致相同

图3。AIC-47动作模式

TKIs将BCR-ABL激酶困在失活构象中。包括T315I在内的点突变抑制了BCR-ABL和TKIs之间的界面(左图)。中链脂肪酸衍生物AIC-47对野生型和突变型bcr - abl的CML细胞均有效。AIC-47诱导的转录抑制bcr - abl基因促进BCR-ABL蛋白的自噬降解。抑制下游信号,癌症特异性能量代谢被AIC-47中断,其影响与BCR-Abl激酶(右侧)的构型无关

靶向肿瘤能量代谢的抗癌药物有望成为克服耐药性的新策略。癌症糖酵解代谢的标志之一“Warburg效应”是通过包括PTBP1在内的可变剪接子调控丙酮酸激酶异构体PKM1和PKM2的表达来实现的[22,23](图4)bcr - abl通过PTBP1 / PKM级联[18]导致Warburg效应的扰动[18]。葡萄糖代谢是癌症的中央能源来源,BCR-ABL激活糖酵解并促进葡萄糖依赖性存活[24]。这些发现表明BCR-ABL用作CML中糖醇分子的一个关键分子之一。即使在BCR-ABL-突变的TKI抗性电池中,PTBP1 / PKM级联也是保守的[20],表明级联可以是用于克服CML中的TKI电阻或不容忍的潜在目标。由于BCR-ABL的下调,AIC-47通过PTBP1的下调来改变PKM1 / PKM2的比率,并且无论BCR-ABL的突变如何,PTBP1中的甘氨酸蛋白酶有关[20]。

图4。CML中癌糖酵解代谢“Warburg效应”的标志

增殖细胞和包括慢性粒细胞白血病在内的癌细胞更贪婪地消耗葡萄糖,甚至在有氧环境中通过糖酵解将葡萄糖转化为乳酸,这就是众所周知的“沃伯格效应”Warburg效应部分是通过控制丙酮酸激酶亚型PKM1和PKM2的表达来实现的。这两种亚型是由PKMpre-mRNA,反映外显子9 (PKM1)或外显子10 (PKM2)的包含。PTBP1排除外显子9,导致外显子10包含和PKM2表达。PKM2将磷酸烯醇丙酮酸(PEP)转化为丙酮酸的效率低于PKM1,通过戊糖磷酸途径(PPP)促进细胞增殖的生物合成。BCR-ABL正调控PTBP1和PKM2的表达,即使在BCR-ABL突变的细胞中也具有保守性

致谢

这一审查的准备工作部分得到了国家癌症研究基金和国家生物医学创新研究所和日本科学研究文部科学技术部的援助基金的支持。

利益冲突披露

Y Minami获得了大野和CMIC的研究资助,以及百时美施贵宝、诺华、阿斯特拉斯和第一三共的荣誉;T Ono获得了Celgene、Chugai Pharmaceutical Co.,Ltd.和Kyowa Hakko Kirin的研究资助,以及百时美施贵宝、诺华、辉瑞和大冢制药有限公司的荣誉。;其他作者声明没有利益冲突。

参考文献

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编辑信息

主编辑

西罗·里纳尔迪
那不勒斯费德里科二世大学

文章类型

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出版历史

收到的日期:7月3日,2021年
接受日期:2021年7月12日
出版日期:2021年7月15日

版权

©2021 Uchiyama S.这是一篇根据创作共用署名许可条款发布的开放获取的文章,该条款允许在任何媒体上无限制地使用、发布和复制,前提是注明原作者和来源。

引用

Uchiyama S,Shinohara H,Chi S,Tabata R,Guo Y,等。(2021)邮票抑制剂Asciminib和中链脂肪酸衍生物AIC-47:慢性粒细胞白血病的新疗法。血液肿瘤6:DOI:10.15761/HMO.1000233

通讯作者

南洋介,医学博士

日本Kashiwa Kashiwanoha 6-5-1号国家癌症中心医院东血液科,277-8577。

电子邮件:布瓦内斯瓦里。bibleraaj@uhsm.nhs.uk

图1。变构ABL1抑制剂的药代动力学

野生型ABL1的肉豆蔻化n端与活性激酶结构域结合,将ABL1转化为非活性形式(图A)。融合蛋白BCR-ABL1由于缺乏抑制性n端而持续保持活性形式。变构ABL1抑制剂与模拟肉豆蔻酰基化部分的激酶结构域结合,导致BCR-ABL1失活

图2。发现中链脂肪酸衍生物作为新型抗癌剂

中链脂肪酸衍生物在人CML K562细胞中的细胞毒性作用。测试了超过800种化合物,并且在下面板中显示了几种化合物,具有抗癌作用。用5μm的每种化合物处理K562细胞,并评价活细胞。对照(单独DMSO)的细胞活力表示为100%。与支架结构3-癸烯酸(绿色棒)相比,改性化合物包括AiC-47的活性更高,并且与依托泊苷(蓝杆)的活性大致相同

图3。AIC-47动作模式

TKIs将BCR-ABL激酶困在失活构象中。包括T315I在内的点突变抑制了BCR-ABL和TKIs之间的界面(左图)。中链脂肪酸衍生物AIC-47对野生型和突变型bcr - abl的CML细胞均有效。AIC-47诱导的转录抑制bcr - abl基因促进BCR-ABL蛋白的自噬降解。抑制下游信号,癌症特异性能量代谢被AIC-47中断,其影响与BCR-Abl激酶(右侧)的构型无关

图4。CML中癌糖酵解代谢“Warburg效应”的标志

增殖细胞和包括慢性粒细胞白血病在内的癌细胞更贪婪地消耗葡萄糖,甚至在有氧环境中通过糖酵解将葡萄糖转化为乳酸,这就是众所周知的“沃伯格效应”Warburg效应部分是通过控制丙酮酸激酶亚型PKM1和PKM2的表达来实现的。这两种亚型是由PKMpre-mRNA,反映外显子9 (PKM1)或外显子10 (PKM2)的包含。PTBP1排除外显子9,导致外显子10包含和PKM2表达。PKM2将磷酸烯醇丙酮酸(PEP)转化为丙酮酸的效率低于PKM1,通过戊糖磷酸途径(PPP)促进细胞增殖的生物合成。BCR-ABL正调控PTBP1和PKM2的表达,即使在BCR-ABL突变的细胞中也具有保守性