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适应性设计的全球临床试验的发展

Shuhang王

中国医学科学院肿瘤医院,北京

电邮:布瓦内斯瓦里。bibleraaj@uhsm.nhs.uk

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李宁

中国医学科学院肿瘤医院,北京

DOI: 10.15761 / CRT.1000353

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自适应设计在肿瘤药物研究中,特别是在抗癌药物的临床试验中,以其高效、经济的优势越来越受到人们的青睐。然而,适应性试验的潜在成功依赖于对适应性设计的彻底理解、详尽的协议前备份、熟练的统计技能和当地监管机构的支持。本文回顾了以往文献对适应性设计试验(ADT)的定义,列举了不同ADT方法与传统随机对照试验相比的优缺点。接下来,我们收集了所有适应性设计的临床试验,展示了每年注册adt的概况,以及旨在加快全球药物批准和商业化的政策/指示。重点介绍了主协议设计在实体肿瘤领域的应用,并分析了国内外多个关键ADT研究的优缺点。最后,基于上面列出的所有元素,我们提出了一个具有自适应主协议设计的最优平台研究协议,并总结了自适应试验设计的重要性和未来潜在的应用前景。

关键字

适应性设计试验,实体肿瘤,平台

介绍

随机临床试验(rct)是公认的为临床实践提供高质量证据的标准解决方案。传统的试验设计的特点是在特定疾病背景下,按照预先定义的方案比较两种药物[1,2]。随着对可行性、效率和灵活性的需求日益增长,“适应性试验设计”的概念被提出,它强调根据中期数据反馈和预期决策规则自适应地修改临床试验设计。适应性试验设计的灵活性来自于详细审查计划和非计划临床细节的特定原则,这将其与有效性不确定和任意性不充分的准备试验区分开来。自适应试验设计允许研究人员根据累积反馈和持续评估[3],修改治疗的毒性/疗效剂量,从协变量和应答率改进随机化算法,重新定义参与者数量和登记标准,促进试验过渡,同时减少阶段之间的停机时间。适应性试验设计具有成本低、处理速度快、治疗效果可能性大等优点,在效率、灵活性和完整性方面均有突出表现。然而,该试验的有效性仍然需要方案管理、统计验证和伦理关注。

考虑到不同的目的和应用的适应方法,适应性试验可进一步分为许多类型。几种常用的方法是:a)适应性组序贯设计[5];b)样本量重新估计[6];c)I/II或II/III两阶段无缝设计[7];d)适应性强化[8];e)具有适应性设计的主方案[9];f)多重适应性设计[10];g)适应性剂量递增[11];h)放弃输家设计[12];i)适应性治疗转换[13];j)适应性假设设计(Chow,2014);k)生物标志物适应性设计{Chen,2014);l)多臂多阶段(MAMS)[10,14];值得一提的是,不同类型的适应性设计可在一次试验中使用。此外,适应性剂量发现或丢弃输家等设计可单独应用于试验,或作为这些常用适应性试验设计的一部分(图1)。

图1所示。全球适应性设计类型(1998-2020年)(左)每个类别的试验数量及其在总试验中的百分比;(右)每个类别的试验数量及其在主方案设计试验中的百分比

由于适应性试验与传统试验的显著差异,越来越多的适应性临床设计带来了对指导、共识和法规的迫切需求。欧洲(药品管理局,2007)和美国(食品药品管理局,2010)等国家或地区相继发布了指南和经验。2020年5月,中国药物评价中心(CDE)启动了《临床试验适应性设计指南》,认可了适应性试验的有效性,为复杂的设计提供了参考。

本文总结了1998年1月1日至2020年12月31日期间在中国、美国和世界范围内注册的INFORMA数据库中正在进行和已结束的肿瘤领域适应性药物临床研究。自适应设计植入从1998年的几个案例到近年来的几十个案例,在全球和美国都有不断增长的趋势。与美国相比,中国的自适应试验数刚刚开始积累,潜力仍然很大(图2和表1)[15]。

图2。每年在各地区注册的适应性试验的主要类别。自适应试验设计按数量和国家分为主方案设计、自适应组顺序设计、自适应剂量发现等(全球:2a,美国:2b,中国:2c)

表1。美国、中国和世界其他国家/地区适应性临床试验数量和特点的比较

全球共搜索了615个具有适应性设计的药物试验。在收集的617个适应性试验中,设计的类别也各不相同,大多数试验使用主协议(59%),适应性组顺序设计(15%)和适应性剂量发现(15%)。在少数试验中,采用了两阶段无缝设计、自适应样本重估和失败者组等方法(图2)。非小细胞肺癌(NSCLC)和检查点抑制剂(主要是PD-1/L1)治疗仍是溶瘤试验研究的重点领域。适应性设计试验也不例外(图3和图4)。此外,我们调查了美国、中国和世界其他地区适应性试验的阶段、状态和主要终点的细节,适应性试验的细节将帮助我们更好地克服障碍,促进肿瘤试验领域应用的增长(表1)。目前这些试验的进展差异很大,从I期到IV期。此外,适应性设计的正在进行的临床试验在不同地区之间分布不均匀。其中,美国ⅰ期临床试验109项(42.1%),中国ⅰ期临床试验3项(1.2%),其他地区ⅰ期临床试验147项(56.7%)。在美国、中国和其他地区,II期临床试验分别有161例(37.8%)、14例(3.3%)和251例(58.9%)。II/III期临床试验分别为26例(37.7%)、7例(0.1%)和36例(52.2%),III期临床试验分别为37例(38.5%)、8例(8.3%)和51例(53.2%)。然而,IV期临床试验在不同地区的分布比较均匀,美国2个(28.6%),中国1个(14.3%),其他地区4个(57.1%)。在这些试验中,在美国、中国和其他地方仍有163项(38.9%)、20项(4.8%)和236项(56.3%)研究开放。 56 (41.8%) and 82 (42.5%) studies were closed or terminated in the US, while 3 (2.2%), 1 (0.5%) and 134 (56.0%), 110 (57.0%) trials were closed and terminated in China and other regions. 151 (38.5%), 14 (3.6%) and 227 (57.9%) studies were completed in the US, China, and other regions respectively. In result, 239 (31.5%) and 255 (41.5%) trials in US have assessed the safety and efficacy of investigated drugs, while the amount of trials assessing safety and efficacy in China and other regions are 23 (4.6%), 17 (2.8%) and 496 (63.9%), 343 (55.7%) accordingly. To summarize, large regional disparity was observed in the amount of clinical trials with adaptive design, with the numbers of studies in US and other regions are significantly higher than in China, indicating adaptive design trial is a relatively novel drug development strategy in China with great potential to facilitate local drug discovery.

图3。不同肿瘤类型的适应性设计试验分析。非小细胞肺癌是主要的肿瘤类型,大多数临床试验采用适应性试验设计。术语“未指定实体瘤”通常出现在I期试验或具有广泛治疗指征的药物中

图4。不同靶向机制的适应性设计试验分析。包括PD-1/L1在内的检查点抑制剂仍然是适应性试验设计探索的主要治疗方法

详细讨论了具有自适应试验设计的六项关键研究(表2),即NCT00409968(战斗研究)、NCT01248247(战斗-2)、NCT01771458 (SHIVA)、NCT02154490 (Lung-Map-S1400)、NCT01042379 (I-SPY 2)和NCT02693535 (TAPUR)。所有研究均纳入II/III期癌症患者,适应性设计包括伞和篮子设计。这些试验的主要目的是治疗调查和概念证明,除NCT02693535 (TAPUR)外,其余均为随机试验。

表2。ADTs:适应性设计试验(DCR=疾病控制率,PFS=无进展生存期,OS=总生存期,ORR=客观缓解率,PR=部分缓解,QOL=生活质量,PD-L1=程序性死亡配体1,NSCLC=非小细胞肺癌)。

表2。实体肿瘤中主协议设计的关键ADTs的总结:优点和缺点。ADTs:适应性设计试验

在NCT00409968 (Battle study)试验中,研究的肿瘤类型为NSCLC。试验药物包括厄洛替尼、万德替尼、厄洛替尼加贝沙罗替尼和索拉非尼。使用的生物标记物是表皮生长因子受体BEGF受体,喀斯特BRAFCCND2和cyclin D1突变。研究人群是一组诊断为IIIB期、IV期或晚期不可治愈NSCLC,且至少一次一线转移性NSCLC化疗失败的患者。主要终点为8周疾病控制率(DCR),试验成功完成[16]。回顾这项试验,它是第一个完成的对重度预处理NSCLC患者的前瞻性研究,要求使用核心针活检进行肿瘤分析,为开发基于预测性生物标志物的特定方法和后续明确临床试验的相关治疗提供了证据。然而,预先定义的生物标志物组比独特的生物标志物具有稀释的预测价值表皮生长因子受体突变[17]。

NCT01248247(Battle-2)主要纳入既往治疗过的晚期非小细胞肺癌患者。利用的生物标志物有喀斯特评估的药物包括MK-2206、selumetinib和erlotinibsorafenib。主要终点为8周DCR/PFS/OS。该试验目前已完成,但未达到主要终点[18]。该研究的一个亮点是,进一步证实了在预处理的晚期NSCLC患者中进行实时活组织测序、基于生物标志物的自适应平台试验设计的可行性。然而,它未能显示出临床药物决定或肿瘤反应与有限的生物标志物之间的明确关联(喀斯特突变。需要进一步探索基于生物标志物的免疫治疗。

NCT01771458的审判(湿婆)是唯一一个在所有试验概念验证的目的集中在肿瘤类型(5)包括乳腺癌,肺癌(3),卵巢癌症(2)和(2)子宫颈癌症。复发或转移性固体肿瘤患者治疗失败或没有候选人通常在首次提出的意图。这些生物标志物包括PI3K/一种蛋白激酶/MTOR途径和英国皇家空军/MEK途径,测试药物包括厄洛替尼、曲妥珠单抗、来曲唑、他莫昔芬.试验结果的主要终点是无进展生存期。同样,试验已经完成,未达到主要终点[19]。该试验强调了生物标志物在治疗选择和反应预测中的重要性,并敦促在肿瘤免疫领域探索更多的生物标志物,证明了分子靶向药物在适应症之外的应用需要进一步探索。然而,在严重预处理的患者中,它未能显示医生推荐的治疗和分子靶向治疗之间的治疗差异(PFS)。

在NCT02154490 (lung - map - s1400)试验中,研究人群为肺鳞状细胞癌患者,使用包含突变的生物标志物PI3KCA//6CCND1CCND2,CCND3/FGFR1FGFR2,FGFR3/HGF/c-MET.评价药物包括厄洛替尼、曲美单抗、利洛单抗、帕波昔布等。试验结果的主要终点为ORR/OS/PFS。试验最终继续进行,并有重大改变(增加PD-L1治疗)[20]。在本研究中,利用适应性设计将生物标志物驱动的靶向药物研究在单一试验下进行分组,降低了筛选失败率,使筛选更有效,成本更低。然而,在试验设计[21]中可以看到,明确的预先定义方案的重要性,并考虑到新药物适应症和生物标志物的一致更新。

NCT01042379 (I-SPY 2),专注于新诊断的II/III期乳腺癌患者,组织学上证实为浸润性、高危临床期乳腺癌。生物标记包括突变/PGR/her - 2/NEU被评估药物主要包括卡铂、紫杉醇、帕妥珠单抗、奈拉替尼和二甲双胍。主要终点为QOL/OS/PFS/RR/PCR。到目前为止,这项研究正在进行中,证明了[22]亚组的反应。它证明了靶点抑制在患有早期、高风险、ERBB2-阴性乳腺癌。然而,pCR是否是预测长期预后的有效替代物仍有争议[23]。

在NCT02693535 (TAPUR)试验中同时研究了多种肿瘤类型,即乳腺癌、结直肠癌、肝癌、肺癌、非小细胞癌、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、卵巢癌、胰腺癌和未指定的实体瘤。该研究招募了晚期或转移性实体瘤的患者,这些患者对标准的抗癌治疗不再有反应或不可用。利用生物标志物包括喀斯特/NRAS/BRAF突变,测试的药物包括西妥昔单抗,厄洛替尼,曲妥珠单抗,派姆单抗,.试验结果的主要终点是ORR/PR。目前该试验仍在进行中,但未能证明亚组的反应。它证明西妥昔单抗对晚期BC、NSCLC和OC患者没有临床活性喀斯特NRAS,或BRAF突变。然而,它未能显示潜在的基因组生物标志物的作用喀斯特/国家管制当局方面/ BRAF预测西妥昔单抗治疗活性和疗效[24]。

实体肿瘤的结构紊乱阻碍了抗癌试剂的传递,给基于分子谱的治疗方法的选择带来了独特的挑战。主方案设计可以进一步分为篮子(探讨多种疾病或亚型中某些治疗的适应症),Umbrella(在同一疾病类别中对已定义的亚型使用不同的治疗方法)和平台(研究和比较特定疾病背景下的各种治疗方法,而预先定义的原则允许以永久的方式获得最佳结果),这对实体肿瘤领域的药物发现和疗效比较有很大的帮助。在这里,我们回顾了主方案设计的这一领域的试验(表2)。在实体肿瘤领域,有18个主方案设计的探索溶瘤治疗的临床试验,有可用的进展记录(12个有中期分析反馈,6个有完成结果)。主方案设计的类别为篮(9)、伞(8)和平台(1,聚焦放疗)。6个完成的试验中,有2个试验未能达到主要终点,成功率为66.7%。这些试验的主要焦点是标准一线治疗失败的III/IV期患者,或患有难治性/转移性实体肿瘤的患者,利用包括生物标志物在内的分子信息来指导治疗组的选择。唯一注册的平台试验集中在放疗上

基于适应性设计的发展和实体肿瘤领域平台试验的独特存在,我们提出了一项针对中国人群中罕见肿瘤的PLATFROM研究。在我们之前的研究中,我们在中国罕见的肿瘤分类分为三个主要类型:实体与罕见histo-molecular表型一年一度的“2.5/100000”的发生率由突变的罕见的细胞类型,与罕见的组织学实体,但一个共同的起源细胞,与常见的组织学和实体,但罕见的分子改变[25]。我们在罕见肿瘤患者中应用了下一代测序,然后根据基因检测结果将他们分为两个治疗亚组,在本研究中两组患者将使用不同的两种治疗方法。基因检测未达标治疗的晚期罕见肿瘤患者,携带可操作的改变(EGFR突变(19外显子缺失突变、L858R置换突变或T790M突变)、ALK基因融合、Ros-1基因融合、MET基因扩增或突变、BRAF突变(V600)、BRCA1/2突变、HER-2阳性(突变或过表达或扩增)、c-kit突变和CDK4扩增或CDKN2A突变将被分为13个研究组,其中将给药相应的靶向药物(almonertinib、dacomitinib、alectinib、crizotinib、vemurafenib、niraparib、pyrotinib、imatinib、palbociclib)。在本研究中,适应性设计被广泛采用,如样本量重新估计;自适应丰富;主协议自适应设计;多个自适应设计。我们相信平台研究可以通过跨肿瘤多药物同时筛查的模式,在很大程度上解决罕见肿瘤研究的问题,给这一人群带来好处。

图5。我们正在进行的具有自适应设计的罕见实体瘤平台试验的图示

总之,从以往的成功和失败的经验表明,适应性设计是一种很有前途的新策略,以加速癌症治疗药物的开发,但有待更多的探索和标准化。适应性设计试验的实践可能是促进新药发现、促进药物从实验室向床上转化、加速新药商业化的有效途径。值得注意的是,自适应设计中的主方案有助于同时进行多组试验,包括多种试验药物和优化利用临床资源,在降低新药开发成本的同时提高效率。这可能是未来稀有癌症药物开发的重要策略之一。

资金

本研究得到中国医学科学院2019XK32068北京市科学技术委员会(2015国际药物临床研究与开发平台)的资助。中国医学科学院医学科学创新基金(临床试验能力平台改进2020-I2M-2-007)。北京市卫生委员会,北京示范研究室BCRW20200303。

信息披露

作者声明没有利益冲突。

参考文献

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主编

彰Sugawara
日本东北大学医学院

文章类型

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出版的历史

收稿日期:2021年7月26日
接受日期:2021年8月13日
出版日期:2021年8月26日

版权

©2021 Wang S。这是一篇根据知识共享署名许可证条款发行的开放获取文章,允许在任何媒体中不受限制地使用、发行和复制,前提是原始作者和来源均已获得授权。

引用

王胜,马鹏,雷强,方勇,黄海涛,等。(2012)适应性设计的全球临床试验研究进展。临床Res试验7:doi: 10.15761/CRT.1000353

相应的作者

李宁教授

中国医学科学院和北京协和医学院国家癌症中心/国家癌症临床研究中心/癌症医院临床癌症中心主任,100021,中国北京。

电邮:布瓦内斯瓦里。bibleraaj@uhsm.nhs.uk

图1所示。全球适应性设计类型(1998-2020年)(左)每个类别的试验数量及其在总试验中的百分比;(右)每个类别的试验数量及其在主方案设计试验中的百分比

图2。每年在各地区注册的适应性试验的主要类别。自适应试验设计按数量和国家分为主方案设计、自适应组顺序设计、自适应剂量发现等(全球:2a,美国:2b,中国:2c)

图3。不同肿瘤类型的适应性设计试验分析。非小细胞肺癌是主要的肿瘤类型,大多数临床试验采用适应性试验设计。术语“未指定实体瘤”通常出现在I期试验或具有广泛治疗指征的药物中

图4。不同靶向机制的适应性设计试验分析。包括PD-1/L1在内的检查点抑制剂仍然是适应性试验设计探索的主要治疗方法

图5。我们正在进行的具有自适应设计的罕见实体瘤平台试验的图示

表1。美国、中国和世界其他国家/地区适应性临床试验数量和特点的比较

表2。ADTs:适应性设计试验(DCR=疾病控制率,PFS=无进展生存期,OS=总生存期,ORR=客观缓解率,PR=部分缓解,QOL=生活质量,PD-L1=程序性死亡配体1,NSCLC=非小细胞肺癌)。

表2。实体肿瘤中主协议设计的关键ADTs的总结:优点和缺点。ADTs:适应性设计试验